仁濟(jì)張進(jìn)醫(yī)生(仁濟(jì)張進(jìn)簡(jiǎn)歷個(gè)人資料簡(jiǎn)介)

前言

2022年12月9日至11日，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)主辦的第29屆全國泌尿外科學(xué)術(shù)會(huì)議（CUA2022）在網(wǎng)上召開。本屆CUA會(huì)議秉承傳承與發(fā)展的理念，聚焦泌尿外科領(lǐng)域的發(fā)展前沿和最新進(jìn)展，充分展示泌尿外科研究和臨床診療的新趨勢(shì)、新理念、新技術(shù)。會(huì)議中，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院張進(jìn)教授向我們介紹了仁濟(jì)醫(yī)院2022年發(fā)表的FH缺陷性腎癌的主要研究和成果，一脈通總結(jié)如下。

張進(jìn)教授

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腎癌專委會(huì)委員

中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿生殖腫瘤專業(yè)委員會(huì)腎癌學(xué)組委員（CACA-GU）

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）尿路上皮癌專業(yè)委員會(huì)委員

中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿生殖腫瘤罕見腎癌協(xié)作組副組長(zhǎng)

上海市中華泌尿外科分會(huì)腫瘤學(xué)組委員

國際腎癌聯(lián)盟（IKCC）成員

FH缺陷性腎癌是由FH基因種系突變和系統(tǒng)性突變引起的腎細(xì)胞癌的統(tǒng)稱。2022年WHO腎腫瘤新分類已更新名稱為FH-RCC，其特點(diǎn)是侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差。張教授介紹，仁濟(jì)醫(yī)院從2017年開始專注于遺傳性腎癌（HLRCC）研究，并于2018年成立了仁濟(jì)HLRCC-多學(xué)科診治（MDT）團(tuán)隊(duì)和診療中心。團(tuán)隊(duì)成員包括泌尿外科、產(chǎn)科、婦產(chǎn)科等。婦科、皮膚科和病理學(xué)。影像學(xué)和腫瘤學(xué)資深專家，并取得了一些突破性的研究成果。恰逢CUA年度學(xué)術(shù)盛會(huì)，張教授希望通過這次分享，喚起同仁對(duì)罕見腎癌亞型的關(guān)注，推動(dòng)我國FH-RCC診療的發(fā)展。

總結(jié)臨床特點(diǎn)，尋找新的治療方法

臨床研究需要足夠的樣本支持，但FH-RCC相對(duì)罕見且惡性程度較高，國際上缺乏大樣本數(shù)據(jù)。為了研究FH-RCC的臨床、病理和影像學(xué)特征，更好地診斷和治療FH-RCC，團(tuán)隊(duì)利用仁濟(jì)泌尿外科標(biāo)本庫的數(shù)據(jù)，與國內(nèi)多個(gè)中心合作，擴(kuò)大樣本量并首次對(duì)FH-RCC進(jìn)行了大規(guī)模審查。性研究隊(duì)列。該隊(duì)列最終入組了來自全國15個(gè)中心的77例患者，其中70例患有FH基因種系突變的遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌患者以及44個(gè)家系。這是迄今為止全球報(bào)告的最大的隊(duì)列。

通過病例數(shù)據(jù)的研究和分析，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步明確了FH-RCC的臨床特征。該隊(duì)列中90%的患者存在FH基因種系突變；HLRCC患者有7.1%患有皮膚肌瘤，遠(yuǎn)低于國外報(bào)道的70%；96%的女性患者患有子宮肌瘤；10%的患者有腎癌家族史，47%的患者有子宮肌瘤家族史；63%的患者在3-4期治療時(shí)初次確診，惡性程度較高。

張教授還講解了FH-RCC的遺傳譜特征。FH-RCC中最常見的突變類型是錯(cuò)義突變（約占50%-60%），其次是無義突變和移碼突變（共約50%）。30%），還有一些顯示大片段刪除。除了FH基因突變外，F(xiàn)H-RCC還可能合并其他基因突變，包括：NF2、PIK3CA、CDH1等。而且，張教授強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)H-RCC合并上訴基因突變可能具有更多的惡性生物學(xué)特征。

從病理特征來看，F(xiàn)H-RCC腫瘤細(xì)胞排列形式多樣，包括乳頭狀（86%）、篩管狀、腺狀或?qū)嵭耘帕?。個(gè)別病例可具有肉瘤樣或集合管樣形態(tài)，同一腫瘤可包含多種排列。方式。免疫組化方面，F(xiàn)H一般不存在，95%患者FH陰性表達(dá)（-），但也有部分病例呈陽性表達(dá)，可能與功能性FH蛋白的存在或缺失有關(guān)；免疫組織化學(xué)2-SC陽性表達(dá)可用于輔助診斷，96%的患者為2-SC(++)。同時(shí)，39%的FH-RCC表現(xiàn)出免疫細(xì)胞高浸潤(rùn)的免疫微環(huán)境特征，64%的FH-RCC表現(xiàn)出PD-L1高表達(dá)的免疫微環(huán)境特征。

為了探索FH-RCC的治療，仁濟(jì)研究團(tuán)隊(duì)還首次回顧了靶免疫組合與標(biāo)準(zhǔn)方案的療效，發(fā)現(xiàn)一線治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）+酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）組、TKIs治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的客觀緩解率（ORR）分別為27%、10%和25%，無進(jìn)展生存期（PFS）分別為18、12和10個(gè)月，且未分別達(dá)到總生存期（OS）。30個(gè)月和16個(gè)月，表明靶免疫聯(lián)合的療效不遜于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以作為FH-RCC全身治療的新治療方案。

早期準(zhǔn)確診斷，減少誤診、誤治

張教授指出，目前FH-RCC的診斷和治療面臨諸多困難。一方面，與常見腎癌的治療不同，國際指南中對(duì)FH-RCC沒有明確的治療建議。只有NCCN指南建議早期局限性FH基因種系突變腎癌應(yīng)盡早行根治性腎切除術(shù)，晚期應(yīng)使用貝伐珠單抗。單克隆抗體+厄洛替尼。另一方面，回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，由于臨床表現(xiàn)不典型，許多FH-RCC患者常被誤診為普通腎癌。FH-RCC診斷困難，誤診誤治率高。張教授認(rèn)為，要改變這種狀況，提高早期準(zhǔn)確診斷率尤為關(guān)鍵。

如何突破術(shù)前影像診斷瓶頸是臨床急需解決的問題。張教授介紹，仁濟(jì)泌尿外科團(tuán)隊(duì)從FH-RCC的發(fā)病機(jī)制入手，發(fā)現(xiàn)此類患者細(xì)胞和組織中富馬酸水平出現(xiàn)特異性升高。研究團(tuán)隊(duì)利用磁共振成像（MRS）技術(shù)，可以無創(chuàng)觀察活體組織的代謝和生化變化，識(shí)別出FH-RCC患者腫瘤組織和轉(zhuǎn)移灶中的富馬酸峰，成功實(shí)現(xiàn)了此類患者的早期準(zhǔn)確識(shí)別。此項(xiàng)研究近期發(fā)表在頂級(jí)期刊Radiology上。張教授還給我們分享了一個(gè)具有代表性的病例：一位26歲的女性患者，體檢發(fā)現(xiàn)她的腎臟占位了半個(gè)多月。由于年齡小，患者及家屬保留腎臟的愿望十分強(qiáng)烈。然而，在術(shù)前MRS特異性診斷后，考慮診斷為HLRCC。行根治性腎切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)為FH-RCC。目前患者預(yù)后良好。可以想象，如果沒有MRS技術(shù)，患者將接受保腎治療，延誤FH-RCC的最佳治療時(shí)機(jī)。

我們?nèi)孕枧μ剿髋R床未知

仁濟(jì)泌尿外科團(tuán)隊(duì)近年來在FH-RCC診治領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。它不僅發(fā)表了全球最大規(guī)模的FH-RCC回顧性隊(duì)列研究，還進(jìn)一步確定了這種罕見腎癌的臨床特征和遺傳譜。還全球首次應(yīng)用MRS技術(shù)特異性診斷FH-RCC。但張教授指出，F(xiàn)H-RCC仍存在許多臨床問題需要深入研究。他衷心希望更多的同仁關(guān)注罕見腎癌特別是遺傳性腎癌的診治，共同推動(dòng)我國泌尿外科的發(fā)展！